免疫代谢物系列讲座（二）|代谢在不同免疫细胞中的作用免疫细胞的代谢及代谢物对其功能和命运

上期我们为大家介绍了免疫细胞中的基本代谢途径，和参与细胞代谢调控的膜转运体、细胞内激酶和转录因子。→

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那么，免疫细胞的代谢及代谢物对其功能和命运起着怎样的作用呢？本次我们将为您解惑代谢在巨噬细胞、树突细胞和自然杀伤细胞中的作用。

【糖酵解支持巨噬细胞和树突细胞的促炎性功能】

巨噬细胞在TCR活化和IFN-γ刺激下，细胞内糖酵解水平上升。同样的树突细胞表面TCR激活后，需要上调细胞内糖酵解水平以维持树突细胞的功能。然而，

这些细胞糖酵解的过程在不同的时期和状态下受到不同调节因子的调控

（Figure 1）。

在TCR刺激的早期，

TBK1和 IKKε介导了AKT的激活，促进细胞内糖酵解途径的发生。

来自糖酵解途径的代谢产物进入戊醣酸途径生成NADPH或进入TCA循环生成脂肪酸、内质网和高尔基体合成的必要底物。细胞激活以后（TCR刺激的晚期），促炎信号激活

PI3K-AKT-mTOR信号通路，后者增强糖酵解的发生

，促进M1型巨噬细胞的极化和树突细胞的成熟。M1型巨噬细胞和活化的树突细胞表达诱导一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS），进而产生一氧化氮。一氧化氮与细胞色素C竞争氧气，从而抑制OXPHOS。而过量的一氧化氮和活性氧成分又会通过HIF-1α调控糖酵解和巨噬细胞的促炎活性。

Figure 1. Metabolic control of myeloid cell

【OXPHOS支持巨噬细胞和树突细胞的抗炎性功能】

巨噬细胞（M1型）除了发挥促炎性功能以外，还可以在抗炎性细胞因子（IL-4和IL-13）的刺激下向M2性分化，进而参与组织修复和伤口愈合。此外，耐受型树突细胞促进T细胞的耐受而非T细胞的活化。这些细胞表达低水平MHCII和共刺激分子，但是可以表达抗炎因子如IDO，IL-10和TGF-β。与M1型巨噬细胞和促炎树突细胞不同，这两种细胞的代谢途径主要是

线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），由AMPK所调控

。AMPK抑制糖酵水平的上升，并促进线粒体中的脂肪酸氧化反应。

AMPK下游PGC-1α和PGC-1β对于M2型巨噬细胞和耐受性树突细胞的分化非常重要。PGC-1α介导了AMPK依赖的糖酵解抑制和线粒体呼吸上调；而PGC-1β参与M2巨噬细胞中IL-4R-STAT6引起的脂肪酸摄取和氧化；PGC-1α和PGC-1β还是PPARγ的重要共激活因子，后者主导了M2巨噬细胞的分化。PPARs跟树突细胞的分化也密切相关：PPARγ的激活通过MAPK和NF-κB抑制树突细胞的活化；而PPARα介导的FAO途径支持促炎性树突细胞的功能。

Figure 2. Metabolic control of M1 and M2 macrophage. (Frontiers in Immunology, 2014)

【戊糖酸途径中间产物在巨噬细胞功能调节中的作用】

戊糖酸途径（PPP）的中间产物NADPH

可以激活NADPH氧化酶（NOX）。NOX是一种蛋白质复合物，催化巨噬细胞和树突细胞产生超氧化合物，与细胞的的抗菌反应密切相关。 NADPH维持谷胱甘肽处于还原状态，避免M1型巨噬细胞发生ROS诱导的细胞损伤。事实上， M1巨噬细胞已经采用了几种策略来上调胞内NADPH水平。它们高表达PPP相关的酶，如G6PD和6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶；相反，他们低表达碳水化合物激酶样蛋白（CARKL），以解除其产物对PPP的抑制。事实上，CARKL的过度表达分别限制和促进M1和M2巨噬细胞功能，同时抑制其基因表达作为相反效应。在受到LPS刺激后，巨噬细胞谷氨酸脱氢酶的表达上调，增加谷氨酰胺代谢以支持NADPH产生。此外，

PPP对细胞生长所需的嘌呤和嘧啶合成也非常重要

。

【三羧酸循环中间产物在巨噬细胞和树突细胞功能调节中的作用】

M1巨噬细胞中糖酵解的上调与三羧酸循环的降低有关，但某些TCA循环中间体对于巨噬细胞功能至关重要。柠檬酸盐通过ATP柠檬酸裂合酶（ACL）分解为乙酰辅酶A，为细胞提脂质和磷脂合成提供所需。通过ACL产生乙酰辅酶A也与组蛋白乙酰化反应有关，该反应

增强与糖酵解相关的基因（包括Hk2）的表达

。此外，在ACL介导的柠檬酸盐分解过程中产生的草酰乙酸可随后分别通过苹果酸脱氢酶，苹果酸酶和LDH转化为苹果酸，丙酮酸和乳酸。这些过程都可

将NADP+转化为NADPH，并调节糖酵解和OXPHOS之间的平衡

。

巨噬细胞在受到LPS刺激下，由于谷氨酰胺分解，细胞内中琥珀酸水平也增加。琥珀酸可被催化成为苹果酸，并随后帮助增加M1巨噬细胞功能所需的NADPH水平；或通过抑制PHD酶活性来调节促炎性巨噬细胞功能。

细胞外琥珀酸盐也被证明可以

增强树突细胞TLR3 / 7诱导的TNF-α生成

，但是这种作用在巨噬细胞中尚未被探索。最后，琥珀酰基添可被加到某些蛋白质的赖氨酸残基中，包括许多与糖酵解有关的酶。然而，这些琥珀酸依赖性的翻译后修饰功能仍不清楚。

【巨噬细胞和树突细胞中的胆固醇和脂质代谢】

胆固醇和脂质代谢也控制巨噬细胞和树突细胞响应。事实上，

在M-CSF诱导的单核细胞分化过程中胆固醇水平降低，而脂肪酸和磷脂合成增加

。当单核细胞与巨噬细胞分化过程中FAS相关通路受到抑制时，由此产生的巨噬细胞变小，细胞器减少，吞噬能力下降。因此，胆固醇和脂质的合成支持细胞器和膜生物发生，从而促进细胞的生长和巨噬细胞的成熟。

脂质和胆固醇稳态也影响成熟的巨噬细胞的响应。在TLR3或I型干扰素（IFN-I）刺激后，巨噬细胞胆固醇和长链脂肪酸的合成减少。内质网中胆固醇合成的变化与stimulator of cyclic GMP-AMP（cGAS）-stimulator of interferon genes （STING）-TBK1-interferon regulatory factor 3 （IRF3）途径相关。 STING定位于内质网膜，激活后可促进TBK1磷酸化，使IRF3进入细胞核驱动IFN-I和IFN-I响应性基因表达。因此，

内质网相关STING感知内质网胆固醇合成的变化以形成巨噬细胞的IFN-I应答

。

Figure 3. Decreased Cholesterol Biosynthesis Facilitates Anti-viral Signaling by STING in the ER. (Cell, 2015)

然而，由于CD36和巨噬细胞清道夫受体（macrophage scavenger receptor，MSR）依赖性脂质摄取的增加，巨噬细胞内脂质和胆固醇总量增加。若通过

抑制SCAP-SREBP2依赖的甲羟戊酸途径抑制胆固醇的摄入，巨噬细胞IFN-I信号增强，可加强巨噬细胞对病毒感染的抵抗

。IFN-I治疗的机制就是通过STAT1诱导胆固醇衍生物Ch25h的合成和分泌，的依赖性诱导驱动胆固醇衍生物25-HC的产生和分泌; 反过来，25-HC通过抑制SREBP2限制了病毒复制和融合，从而促进巨噬细胞的抗病毒作用。

上文中提到，FAS途径支持树突细胞成熟，而FAO则抑制其促炎功能。然而，最近的一项研究表明，促炎型树突细胞更加偏好FAO途径。 TLR7和TLR9的激活导致树突细胞产生促炎细胞因子，如IFN-α和IFN-β。这些

IFN-I以自分泌方式作用于IFN-α受体（IFNAR），部分通过PPARα，增强在树突细胞中的FAO途径，提供能量支持，促进了促炎型树突细胞的活化

。

Figure 4. Type I IFNs Regulate pDC Metabolism. (Immunity, 2016)

【代谢在自然杀伤细胞中的作用】

先天淋巴样细胞（Innate lymphoid cells，ILCs）是肺、皮肤和肠粘膜表面富含的一类免疫细胞。他们形态学上与淋巴细胞相似，但缺乏与T、B细胞、样细胞或粒细胞相关的分子。与其他免疫细胞相似，ILC产生可响应细胞因子和微生物相关信号，从而产生促炎和抗炎细胞因子。ILC家族分为两个独立的谱系：细胞毒性ILC和非细胞毒性ILC。

NK细胞是唯一已知的细胞毒性ILC

，而细胞代谢在非细胞毒性ILC细胞中的作用才刚刚开始被人们所了解。因此，我们将下面的讨论限制在natural killer（NK）细胞中。

静息态NK细胞的代谢活性较低，主要采用OXPHOS而不是有氧糖酵解供给能量。

在暴露于病原体后, NK细胞在免疫反应的早期快速应答，此时先天细胞因子IL12、IL15和IL18对NK细胞的活化最为重要。 NK细胞对靶细胞具有直接的细胞毒性，并且是IFNγ的强效生产者。这些早期的时间点中NK细胞的代谢变化相对较小，这表明此时NK的活性依赖于已被启动的细胞群，而不需要大量代谢重编程。然而， NK细胞在感染后的较长时间内仍然发挥作用，这与活化的T细胞产生的细胞因子IL2密切相关。

IL2驱动NK细胞的依赖mTORC1的糖酵解重编程

，促使NK细胞持续性发挥效应功能，这使得它们能够与适应性免疫应答并行工作。

Figure 5. Proposed bimodal model of natural killer (NK) cell activation. (Frontiers in immunology, 2017)

NK细胞在特定条件下具有类似记忆的反应，即在二次抗原攻击时显示增强的效应功能。而激活的NK细胞必须平衡促凋亡和促存活途径，才能成为类似记忆的NK细胞。研究表明， NK细胞需要线粒体自噬来形成记忆，这个过程受到AMPK的激活和mTORC1的抑制，表明

代谢重编程还支持NK细胞存活和分化成类似记忆的NK细胞

。此外，营养剥夺也会影响NK细胞的功能。肿瘤微环境和炎症部位是缺氧的，这导致静息或激活的NK细胞表达较低水平的激活受体。并且低氧条件下培养的NK细胞的细胞毒性较小。

下期预告：代谢在淋巴细胞中的作用。敬请期待！

References：

1. Li, B., & Pan, F. (Eds.). (2017). Immune Metabolism in Health and Tumor (Vol. 1011). Springer.

2. Galván-Pe?a, S., & O’Neill, L. A. (2014). Metabolic reprograming in macrophage polarization. Frontiers in immunology, 5, 420.

3. Berod, L., & Sparwasser, T. (2016). pDCs take a deep breath to fight viruses. Immunity, 44(6), 1246-1248.

4. O’Neill, L. A. (2015). How low cholesterol is good for anti-viral immunity. Cell, 163(7), 1572-1574.

5. Gardiner, C. M., & Finlay, D. K. (2017). What fuels natural killers? Metabolism and NK cell responses. Frontiers in immunology, 8, 367.

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